May mắn chỉ dành cho người xứng đáng

Trở thành người thứ hai trong lịch sử được chữa khỏi HIV/AIDS hoàn toàn là một điều kỳ diệu đích thực. Tuy nhiên, phép màu ấy sẽ không thể xuất hiện, nếu Adam Castillejo chịu buông xuôi trước số phận .

Người mang hai “án tử”

Adam Castillejo sinh ra ở Venezuela, và đến định cư ở London (Anh) vào năm 2002. Anh được chẩn đoán nhiễm HIV/AIDS ở độ tuổi 23, sau chuyến du lịch đến Đan Mạch. “Tôi vẫn nhớ như in từng lời của điều dưỡng viên. Đầu óc tôi trở nên hoảng loạn vì ý nghĩ mình sẽ chết”, Castillejo hồi tưởng.

Bệnh trạng của Castillejo khi ấy không thể “giết” anh ngay. Tuy nhiên, lời dự báo “Cậu sẽ chỉ sống được 10 năm!” của bác sĩ cũng đủ khiến chàng trai trẻ suy sụp hoàn toàn. Thứ duy nhất khiến anh quyết tâm tiếp nhận điều trị là tình thương và những lời động viên của mẹ – người phụ nữ sớm phải nuôi con một mình trong cảnh nghèo túng.

Castillejo phản ứng tốt với thuốc ức chế HIV . Thêm vào dó, lối sống lành mạnh bảo đảm anh có đủ sức khỏe để theo đuổi nghề đầu bếp và tận hưởng cuộc đời yên ả như bao người bình thường khác.

Nhưng, số phận chưa buông tha Adam Castillejo . Giữa năm 2011, anh bị chẩn đoán mắc ung thư hạch Hopskin giai đoạn IV. HIV/AIDS và ung thư là hai căn bệnh đáng sợ nhất mà con người có thể nghĩ đến ở thế kỷ 21. Nói một cách hình tượng, Adam Castillejo mang trong mình đến hai “án tử”, vào thời điểm mà anh tràn trề hy vọng sống qua cái mốc 10 năm nghiệt ngã.

Chỉ còn một cơ hội: ghép tủy sống . Tuy nhiên, các bác sĩ của anh không dám mạo hiểm trên một bệnh nhân có bệnh nền là HIV/AIDS. Nỗi đau thể xác giày vò Castillejo suốt quá trình xạ trị, kinh khủng đến nỗi anh đã tìm đến tổ chức Dignitas để làm thủ tục xin hưởng “cái chết nhân đạo” cho bệnh nhân nan y.

Chết, khi ấy, chính xác là lựa chọn dễ dàng nhất cho Adam Castillejo.

Tái sinh từ vực thẳm

Tháng 12-2014, Adam Castillejo mất tích trong bốn ngày. Người thân, bạn bè anh dù nỗ lực tìm kiếm, nhưng vẫn chuẩn bị sẵn tâm lý rằng anh chọn cách kết liễu đời mình để tự giải thoát khỏi bệnh tật.

Song, Castillejo vẫn sống. Anh trở về với một nụ cười và chấp nhận “liều mạng” với phương pháp ghép tủy. Castillejo chưa từng tiết lộ điều gì đã xảy ra với anh trong bốn ngày “cắt toàn bộ liên lạc với thế giới ” ấy, nhưng một chút tia lửa từ sự quyết tâm của anh đã thắp lại ánh sáng hy vọng nơi những người yêu thương anh.

Adam Castillejo cùng bạn bè tỏa đi khắp London, mong tìm thấy một bác sĩ chấp nhận mạo hiểm. Cơ duyên đưa anh đến với Ian Gabriel, người chuyên cấy ghép tủy ở những bệnh nhân suy kiệt về sức khỏe . Lúc đầu, Ian Gabriel không mấy lạc quan, vì rất khó tìm được người hiến tủy tương thích với người gốc Mỹ latin như Castillejo. Không ngờ, may mắn một lần nữa đến bên anh, khi Bệnh viện Hammersmith tìm ra người hiến tủy phù hợp. Thần kỳ hơn, phía người cho tủy mang trong mình Delta 32 – một dạng đột biến gen ngăn sự phát triển của virus HIV .

Tưởng chừng như chỉ còn vài tháng để sống nay Castillejo đứng trước cơ hội chữa khỏi cả ung thư lẫn HIV/AIDS. Anh được nhà virus học Ravindra Gupta, bác sĩ Ian Gabriel và hơn 40 y, bác sĩ theo dõi sát sao quá trình ghép tủy, bởi rủi ro tử vong là hơn 10%.

Sau ca phẫu thuật năm 2016 ấy, Adam Castillejo trải qua 12 tháng hồi phục vất vả với gần 60 loại thuốc đưa vào người mỗi ngày. Hành trình dài đằng đẵng đó gặt hái thành công bước đầu, với tình trạng ung thư thuyên giảm hẳn.

Một vị bác sĩ cho rằng Adam Castillejo nên dừng thuốc kháng HIV (ARV), để đánh giá tình trạng nhiễm HIV/AIDS sau khi nhận ghép tủy từ người mang đột biến Delta 32. Người đàn ông 38 tuổi đã trăn trở nhiều đêm, vì việc dừng thuốc ARV có thể khiến HIV hoạt động mạnh trở lại, trong khi đột biến Delta 32 chưa chắc giúp anh chữa khỏi căn bệnh thế kỷ.

Cuối cùng, Castillejo lựa chọn tin vào khoa học. “Tôi biết các bác sĩ và các nhà khoa học đã nỗ lực thế nào để chữa trị cho tôi. Để đáp lại tình cảm ấy, tôi thấy mình cần có trách nhiệm với khoa học, nên sẽ dừng thuốc ARV”, anh nói. 24 tháng sau đó, HIV gần như chết hẳn trong cơ thể Castillejo.

Tháng 3-2019, tại hội thảo ở Seattle (Mỹ), tiến sĩ Ravindra Gupta xúc động tuyên bố Adam Castillejo đã hoàn toàn được chữa khỏi HIV/AIDS – căn bệnh đã ám ảnh nhân loại trong nhiều thập niên. Thành tựu này giúp Ravindra Gupta lọt vào danh sách 100 nhân vật của năm 2020 do tạp chí Time bình chọn. Trong khi đó, Castillejo quyết định công khai danh tính để cổ vũ tinh thần cho cộng đồng người mắc bệnh HIV/AIDS trên toàn cầu.

Cơ hội của nhân loại

Năm 2007, Timothy Brown trở thành người đầu tiên chữa khỏi HIV/AIDS. Ông có bệnh cảnh lâm sàng tương tự Adam Castillejo nhưng từng suýt chết khi ghép tủy. Thuốc ARV hiện đã cho phép bệnh nhân HIV/AIDS duy trì một cuộc sống gần như người bình thường, trong khi việc ghép tủy mang đột biến Delta 32 lại có rủi ro tử vong quá lớn nếu áp dụng trên quy mô rộng. Đó cũng chính là lý do khiến nhiều nhà khoa học phản đối phương pháp điều trị HIV/AIDS mà tiến sĩ Ravindra Gupta đưa ra.

Tuy nhiên, ông Gupta vẫn kiên trì với con đường của mình. Vị tiến sĩ người Ấn Độ này tham vọng đưa đột biến Delta 32 thành một liệu pháp gen chữa dứt điểm HIV/AIDS trên bất kỳ bệnh nhân nào. Ước mơ của Gupta được củng cố nhờ vào thành tựu của tiến sĩ Jennifer Doudna, chủ nhân giải Nobel 2020 – người tìm ra công cụ có thể cắt ghép, chỉnh sửa gen di truyền bất kỳ. Có thể nói, may mắn đóng vai trò then chốt giúp Adam Castillejo thoát khỏi lưỡi hái tử thần. Nhưng với tiến sĩ Gupta hay Jennifer Doudna, khoa học mới là thứ cứu con người khỏi những căn bệnh hiểm nghèo một cách bền vững.

Bề ngoài hiện tại của Adam Castillejo chẳng khác nào một tài tử điện ảnh, với mái tóc dài đen bóng sau khi dừng hóa trị. Hai mươi năm vật lộn với bệnh tật để lại trên cơ thể anh nhiều di chứng, như tình trạng suy giảm thính lực. Song, Adam Castillejo tin rằng bản thân chẳng khác nào “tỷ phú”, vì như mọi người vẫn nói, có sức khỏe là có tất cả. Những năm tháng tuyệt vời nhất vẫn đang ở phía trước Castillejo, người chiến thắng số phận với chỉ 1% cơ hội.

Những người 'tự khỏi' HIV

Một số người trên thế giới có khả năng tự khống chế HIV một cách tự nhiên, được gọi là "người kiểm soát ưu việt". Điều này đang mở ra hy vọng về các phương pháp điều trị HIV mới.

Năm 1998, Joel Blankson đã gặp một ca bệnh khiến ông không thể nào quên.

Lúc đó, ông còn đang làm việc trong phòng khám HIV tại Trường Y John Hopkins, thành phố Baltimore, bang Maryland, Mỹ. Một ngày nọ, có một phụ nữ ngoài 40 tuổi, dương tính với HIV đến làm một số xét nghiệm định kỳ.

Ông Blankson cho cô ấy làm xét nghiệm PCR, dự định kê một loại thuốc kết hợp mới được phát triển, gọi là liệu pháp kháng retrovirus nhằm ngăn chặn sự lây nhiễm và sự phát triển của Aids.

Thế nhưng, xét nghiệm cho kết quả âm tính khiến ông vô cùng bất ngờ. Ông làm lại xét nghiệm, cho rằng có lỗi kỹ thuật. Tuy nhiên, kết quả không thay đổi. Blankson cho biết: "Mặc dù dương tính với HIV, người phụ nữ này có tải lượng virus không thể phát hiện được".

Đây là lần đầu tiên ông gặp trường hợp như vậy.

Một phòng khám HIV cơ động ở Nam Phi, nơi có dân số dương tính với HIV lớn nhất thế giới, hầu hết họ đều dùng thuốc kháng virus . Ảnh: AP.

"Những người kiểm soát ưu việt"

Kể từ đầu những năm 1990, nhiều trường hợp tương tự đã xuất hiện, bệnh nhân có kết quả xét nghiệm dương tính với HIV, nhưng không có triệu chứng và sau đó được phát hiện có mức độ virus cực kỳ thấp trong cơ thể. Giới nghiên cứu y tế đều đồng ý rằng đây là những sự cố kỳ lạ và các bệnh nhân đã may mắn nhiễm một dòng virus HIV "bị lỗi", chứa các đột biến ngăn không cho nó tự tái tạo.

Tuy nhiên, ông Blankson không bị thuyết phục. Ông tự hỏi liệu trong một số trường hợp, có thể có điều gì đặc biệt ở những người này giúp hệ thống miễn dịch của họ ngăn chặn HIV không. Nhiều năm sau, ông đã thực hiện một loạt các thí nghiệm để kiểm tra ý tưởng này.

Ông nhớ lại: "Chúng tôi đã thu thập mẫu từ một nhóm bệnh nhân này và sử dụng 1/3 trong số đó để khuếch đại virus và đưa vào nghiên cứu trong phòng thí nghiệm. Chúng tôi nhận thấy nó có thể tự tái tạo một cách tuyệt vời trong ống nghiệm. Chúng tôi đã giải trình tự toàn bộ bộ gene và không tìm thấy bất kỳ đột biến lớn nào. Thí nghiệm cho thấy rằng virus này hoàn toàn không có gì khác lạ. Đó là do những bệnh nhân đặc biệt, không phải virus".

Hơn 20 năm trôi qua, giờ đây thế giới đã biết rằng có một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân HIV có thể tự ngăn chặn virus, và do đó tránh phát triển các triệu chứng mà không cần dùng thuốc. Trong một số trường hợp, họ có thể duy trì trong nhiều năm mặc dù bộ gene HIV được đan sâu vào nhiễm sắc thể của họ. Các nhà khoa học gọi những người này là "những người kiểm soát ưu việt". Và trong khi họ chỉ chiếm chưa đến 0,5% trong số 38 triệu người nhiễm HIV trên thế giới, họ là đại diện trong các nghiên cứu mới về căn bệnh thế kỷ này.

Khái niệm kiểm soát virus thường diễn ra ở các bệnh truyền nhiễm. Bệnh nhân Covid-19 không có triệu chứng cũng là một ví dụ khác về những người kiểm soát ưu việt. Đối với các loại virus phổ biến như virus Epstein-Barr, xuất hiện ở hơn 90% người trên thế giới, phần lớn mọi người đều kiểm soát được và chỉ có một tỷ lệ nhỏ người dễ bị tổn thương, không thể ngăn chặn được.

Tuy nhiên, HIV là một trường hợp ngoại lệ đặc biệt. Nicolas Chomont, một nhà nghiên cứu về HIV tại Đại học Montreal, cho biết: "Với HIV, điều này rất khác vì chỉ có ít người có thể kiểm soát virus một cách tự nhiên. Rõ ràng là có điều gì đó khác biệt trong hệ thống miễn dịch cho phép họ tự kiểm soát HIV. Không giống như Epstein-Barr, người kiểm soát được HIV là ngoại lệ, không phải là quy luật".

Thuốc kháng virus có thể giúp 99,5% bệnh nhân HIV bình thường ngăn chặn virus, họ phải dùng suốt đời mặc dù có tác dụng phụ. Bệnh nhân thường bị tổn thương gan và thậm chí là bệnh tim, và nếu họ ngừng điều trị, các ổ chứa bộ gene HIV ẩn náu trong các tế bào và mô khác nhau sẽ sống lại, tràn vào máu trong vòng chỉ vài tuần.

Nhưng nếu biết được cách những người kiểm soát ưu việt có thể tự ngăn chặn HIV sẽ mở ra nhiều phương pháp điều trị mới. Từ loại vaccine có thể tăng cường phản ứng miễn dịch ở những người mới nhiễm HIV đến các liệu pháp phát triển gene đưa virus vào trạng thái "ngủ sâu", thì những cách này đều xuất phát từ nghiên cứu những người kiểm soát ưu tú để chữa trị cho những người HIV còn lại.

Người thứ hai trên thế giới tự chữa khỏi HIV

Natalia Laufer - một chuyên gia HIV tại Viện INBIRS ở Buenos Aires, đã có kinh nghiệm theo dõi những người kiểm soát ưu việt trong 20 năm. Năm năm trước, bà tham dự một hội nghị về bệnh truyền nhiễm do hai bác sĩ mời, sau khi họ gặp ca bệnh đặc biệt bất thường ở thành phố Esperanza, miền Bắc Argentina.

Laufer cho biết: "Cô ấy đã bị phơi nhiễm với HIV, do người bạn trai mắc bệnh Aids đã qua đời lây sang, nhưng cô ấy có một lượng virus không thể phát hiện được. Vì vậy, chúng tôi bắt đầu theo dõi cô ấy. Chúng tôi đã gửi mẫu cho các cộng tác viên ở Sydney, và họ không thể tìm thấy bất kỳ dấu vết nào của ADN hoặc RNA của HIV".

Sau đó, Laufer đã liên hệ với các nhà khoa học tại Viện Ragon ở Boston, một trung tâm nghiên cứu lớn nhất thế giới về những người kiểm soát ưu việt. Tháng trước, sau khi xem xét hơn một tỷ tế bào của bệnh nhân ở thành phố Esperanza, họ kết luận rằng virus đã bị tiêu diệt hoàn toàn khỏi cơ thể cô. Cùng với một phụ nữ California tên là Loren Willenberg, cô ấy trở thành người thứ hai chữa khỏi HIV một cách tự nhiên.

Loreen Willenberg, một "người kiểm soát ưu việt". Ảnh: The Foundation for AIDS Research.

Trước đây, hai trường hợp khác từng được chữa khỏi HIV là Adam Castillejo và Timothy Brown. Cả hai đều trải qua quá trình cấy ghép tủy xương thử nghiệm chủ yếu để điều trị ung thư hạch bạch huyết và bệnh bạch cầu, thay thế toàn bộ hệ thống miễn dịch của họ bằng hệ thống miễn dịch của người có gene đột biến kháng lại HIV. Nhưng phương pháp này có nhiều rủi ro và gây tổn hại về thể chất cho bệnh nhân. Trước đó, nó cũng đã thất bại nhiều lần.

Việc những người kiểm soát ưu việt có thể loại bỏ hoàn toàn virus khỏi cơ thể họ đã cho nhiều nhà nghiên cứu về HIV thêm hy vọng tìm ra phương pháp chữa trị.

Nhà nghiên cứu Chomont nói: "Đó là một bằng chứng khả quan về hệ thống miễn dịch, trong những trường hợp cụ thể, không chỉ kiểm soát được HIV mà còn có thể loại bỏ nó". "Nhưng vẫn còn nhiều ẩn số, làm thế nào chúng ta có thể tái tạo một phản ứng miễn dịch hiệu quả như vậy, nó cần bao lâu để giảm số lượng virus HIV dai dẳng, và liệu phản ứng miễn dịch được tạo ra thay vì tự nhiên có khác nhau không?", ông cho biết.

Adam Castillejo muốn trở thành đại sứ mang hy vọng cho các bệnh nhân HIV. Ảnh: New York Times.

Vẫn còn nhiều điều chưa giải đáp về cách những người kiểm soát ưu việt chống chọi được với HIV, một phần vì số lượng những trường hợp này quá ít, và các nhà khoa học chỉ gặp chúng chỉ khi cơ thể người bệnh đã chế ngự được virus.

Một phần bí mật của họ được hé lộ từ gene. Khoảng 65% người kiểm soát ưu việt mang một biến thể đặc biệt của gene B kháng nguyên bạch cầu, nằm trong vùng phức hợp tương thích mô chính, một phần ADN của chúng ta kiểm soát phản ứng miễn dịch thích ứng với mầm bệnh và các mối đe dọa khác.

Trong khi HIV thường dễ dàng đánh bại trong trận chiến với hệ thống miễn dịch của con người, viện Ragon cho rằng các tế bào T - protein miễn dịch tấn công các tế bào bị nhiễm HIV của người kiểm soát ưu việt, đã được cải tiến để tiêu diệt virus. Một nghiên cứu năm 2019 cho thấy rằng các tế bào T trong người kiểm soát ưu việt có khả năng phá vỡ các axit amin trong HIV, làm suy yếu khả năng tái tạo của nó.

Nhưng tất cả không chỉ là về tế bào T. Ông Blankson tin rằng lý do khiến những người kiểm soát ưu việt có thể ngăn chặn HIV hiệu quả đến vậy là chúng đã tấn công nó trên nhiều mặt trận. Các tế bào miễn dịch khác, được gọi là tế bào tiêu diệt tự nhiên, có khả năng phản ứng đặc biệt nhanh chóng trước sự tấn công của virus và ông nghi ngờ rằng những tế bào này đóng vai trò ngăn chặn HIV trước khi nó gây ra tổn thương trên diện rộng.

Ông cho biết: "Chúng tôi đã tìm thấy một vài trường hợp bệnh nhân bị nhiễm bệnh nặng, chúng tôi đã nghiên cứu phản ứng miễn dịch trong thời gian đầu đó và kết quả cho thấy họ có phản ứng với tế bào tấn công tự nhiên. Các tế bào T phải mất vài tuần để phát triển phản ứng kháng virus. Tế bào tiêu diệt tự nhiên có hiệu quả ngay từ ngày đầu tiên".

Năm 2020, một nghiên cứu đáng chú ý trên tạp chí Nature đã tiết lộ toàn bộ tác dụng của phản ứng miễn dịch mạnh mẽ này. Nó cho phép người kiểm soát ưu việt diệt nhanh chóng các ổ chứa HIV và khóa một số dấu vết còn lại của virus ở các góc xa của nhiễm sắc thể, nơi các geen của nó không thể được kích hoạt, hay còn được gọi là sa mạc gene. Do đó, HIV về cơ bản ở trạng thái không hoạt động, và trong những trường hợp như bệnh nhân ở Esperanza, nó dường như chết hoàn toàn.

Hy vọng từ tế bào T

Vào năm 2011, Beatriz Mothe, một chuyên gia về bệnh truyền nhiễm tại Viện nghiên cứu bệnh dịch IrsiCaixa ở Catalonia, đã kết hợp nhiều thông tin của những người kiểm soát ưu việt vào một chương trình vaccine điều trị. Mặc dù các loại vaccine có thể ngăn ngừa một bệnh cụ thể, mục đích của Mothe là phát triển một loại thuốc tiêm có thể được sử dụng cho bất kỳ ai nhiễm HIV, kích thích phản ứng miễn dịch kiểm soát, cho phép họ ngừng điều trị bằng thuốc kháng vaccine.

Điều trị HIV bằng thuốc kháng virus phải được dùng trong suốt phần đời còn lại của bệnh nhân và có thể gây tác dụng phụ nghiêm trọng. Ảnh: Alamy.

Mặc dù từng có thí nghiệm thực hiện điều này, tất cả đều thất bại, Mothe tin rằng mình có thể học được từ các nghiên cứu các tế bào T của người kiểm soát ưu việt tấn công chính xác vị trí của virus HIV. Trong 10 năm qua, bà và các cộng sự đã thiết kế một loại vaccine có thể kích thích phản ứng của tế bào T ở bất kỳ bệnh nhân HIV nào để tấn công vùng của virus này.

Các kết quả mới nhất đã cho tia hy vọng. Mothe cảnh báo rằng vaccine vẫn đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng ban đầu, nhưng dữ liệu được báo cáo tại một hội nghị trực tuyến vào tháng trước cho thấy nó cho phép một số bệnh nhân HIV tạm dừng điều trị kháng virus hơn 5 tháng và vẫn duy trì tải lượng virus mức rất thấp.

"Sẽ rất khó khăn để tổng hợp lại các hiện tượng kiểm soát ưu việt, nhưng kết quả mới nhất cho thấy rằng chúng tôi có thể sửa đổi một phần các phản ứng cụ thể với HIV", bà cho biết.

Nhưng trong khi người kiểm soát ưu việt ngăn chặn HIV trong giai đoạn đầu của quá trình lây nhiễm, thì việc tạo lại hiệu ứng tương tự ở những người đã sống chung với virus lâu năm là một thách thức rất lớn. Mothe đang hướng tới việc kết hợp vaccine với các liệu pháp khác như kháng thể, nhằm tạo ra một tình huống tương tự khi virus bị tấn công trên nhiều mặt.

Một trong những hạn chế của vaccine là nó dựa vào tế bào T của chính cơ thể, tế bào này sẽ suy yếu tự nhiên theo thời gian, cho phép HIV sống lại. Do đó, các nhà khoa học khác đang khám phá các liệu pháp miễn dịch như tế bào CAR T, một loại tế bào T nhân tạo đã bị thay đổi gene để chúng có khả năng siêu nhận biết HIV, có thể tuần tra cơ thể vô thời hạn, loại bỏ mọi dấu hiệu tái hoạt động của virus. Các nhà khoa học gọi đây là một "phương pháp chữa bệnh chức năng", tức là HIV vẫn tồn tại trong một số tế bào, nhưng nó được khóa lại.

Warner Greene, Giám đốc Trung tâm Nghiên cứu Chữa trị HIV tại Gladstone, cho biết: "Tôi nghĩ rằng một phương pháp chữa bệnh chức năng, nơi bệnh nhân không cần phải điều trị bằng thuốc kháng virus nữa, chắc chắn sẽ dễ dàng thực hiện hơn là tiêu diệt hoàn toàn virus".

Về lâu dài, ông Greene tin rằng có thể kết hợp liệu pháp tế bào CAR T với liệu pháp gene, có thể xác định bộ gene HIV trong tế bào và đóng băng chúng, ngăn chúng kích hoạt trở lại. Ông Greene cho biết: "Một nhóm gồm khoảng 15 nhà khoa học nghĩ rằng con đường phía trước sẽ là 'khóa lại', nơi bạn cố gắng ngăn chặn virus và đưa nó vào trạng thái ngủ sâu, biến nó thành một đoạn ADN không hoạt động".

"Vì vậy, cần xác định các bản sao virus tiếp tục kích hoạt lại, rồi quản lý các tế bào CAR T và cho chúng lưu thông, trong trường hợp có bất kỳ kích hoạt tự phát nào trong bản sao thì đã được chuyển sang trạng thái ngủ", ông phân tích.

Việc đưa ý tưởng này vào thực tế vẫn còn một chút cách biệt, nhưng thông qua việc tìm hiểu những người kiểm soát ưu việt, chúng ta có nhiều manh mối hơn bao giờ hết về những cách mới để chống lại virus.

HIV vẫn là một trong những loại virus dễ thích nghi và khó nắm bắt nhất mà các nhà khoa học từng gặp phải, nhưng thông qua những trường hợp như bệnh nhân ở Esperanza, có vẻ như một ngày nào đó nó hoàn toàn có thể chữa khỏi.