Phương pháp mới ngăn tế bào ung thư kháng thuốc

Ung thư có nhiều đặc điểm khác biệt, nhưng nổi bật nhất là khả năng sinh tồn phi thường.

Chiến lược điều trị ung thư mới loại bỏ khả năng thích nghi và kháng trị của tế bào ung thư.

Nhóm kỹ sư y sinh tại Đại học Northwestern (Mỹ) đã phát triển một phương pháp điều trị ung thư hoàn toàn mới, không tập trung trực tiếp tiêu diệt tế bào mà ngăn chúng thích ứng và phát triển khả năng kháng thuốc.

Giáo sư Vadim Backman – chuyên gia về Kỹ thuật Y sinh và Y học tại Trường Kỹ thuật McCormick, Đại học Northwestern, là người dẫn dắt nghiên cứu. Ông còn là thành viên của Trung tâm Ung thư Robert H. Lurie Comprehensive, Viện Hóa học các Quá trình Sự sống (Chemistry of Life Processes Institute) và Viện Quốc tế về Công nghệ Nano (International Institute for Nanotechnology).

Theo GS Backman, tế bào ung thư là đối tượng thích nghi tuyệt vời, có khả năng phản ứng với hầu hết các tác nhân tấn công. Trước hết, chúng học cách né tránh hệ miễn dịch rồi thích nghi với hóa trị, miễn dịch trị liệu và xạ trị. Khi kháng các liệu pháp này, tế bào ung thư sống lâu hơn và tích lũy đột biến.

“Chúng tôi không xuất phát với mục tiêu trực tiếp tiêu diệt tế bào ung thư. Thay vào đó, nhóm nghiên cứu muốn lấy đi ’siêu năng lực’ của chúng, tước đi khả năng vốn có trong việc thích ứng, thay đổi và né tránh”, GS Backman chia sẻ.

Chìa khóa để ung thư tồn tại

Ung thư có nhiều đặc điểm khác biệt, nhưng nổi bật nhất là khả năng sinh tồn phi thường. Ngay cả khi bị tấn công bởi hệ miễn dịch hoặc các liệu pháp y tế mạnh, khối u có thể co lại hoặc phát triển chậm, nhưng hiếm khi biến mất hoàn toàn. Mặc dù đột biến gen góp phần vào khả năng kiên cường này, tốc độ đột biến quá chậm để giải thích đầy đủ khả năng thích ứng nhanh chóng của tế bào ung thư.

Nhóm nghiên cứu của GS Backman đã khám phá cơ chế trung tâm đứng sau hiện tượng này: Tổ chức cấu trúc của chromatin – tổ hợp DNA, RNA và protein – chi phối khả năng thích ứng và sinh tồn của ung thư trước các loại thuốc mạnh.

Chromatin đóng vai trò làm khung xác định gen nào được bật và gen nào bị ức chế. Vì gần 2 mét DNA phải được nén gọn vào một nhân tế bào chỉ rộng khoảng 0,01 mm, chromatin trở nên rất dày đặc. Khi chromatin ở trạng thái mở, một số vùng DNA trở nên dễ tiếp cận với bộ máy phiên mã và gen ở đó được bật.

Khi chromatin bị nén lại, những vùng DNA này bị che khuất và gen tương ứng bị ức chế. Chính tổ chức không gian và trạng thái đóng – mở của chromatin quyết định mô hình biểu hiện gen (bật/tắt), từ đó ảnh hưởng khả năng tế bào thay đổi để sống sót trước các tấn công y học.

Thay vì tập trung trực tiếp tiêu diệt tế bào ung thư, phương pháp tiên phong này ngăn chặn khả năng thích ứng của tế bào, khiến chúng khó phát triển kháng thuốc, làm bệnh trở nên dễ bị tổn thương hơn trước các phương pháp điều trị hiện có. Chiến lược này không chỉ gần như loại bỏ ung thư trong nuôi cấy tế bào, mà còn tăng rõ rệt hiệu quả hóa trị trong các mô hình chuột mang ung thư buồng trứng của người.

Giáo sư Vadim Backman.

Thí nghiệm trên mô hình sinh học thực tế hơn

Sau khi chứng minh hiệu quả trong nuôi cấy tế bào, nhóm nghiên cứu muốn kiểm chứng trên một hệ sinh học thực tế hơn. Họ đã kết hợp paclitaxel (một thuốc hóa trị phổ biến) với celecoxib (thuốc kháng viêm giảm đau) trên mô hình chuột ung thư buồng trứng. Kết quả cho thấy sự kết hợp này giảm tốc độ thích ứng của tế bào ung thư và cải thiện khả năng ức chế sự phát triển khối u, vượt trội so với việc dùng paclitaxel đơn thuần.

“Mô hình động vật mà chúng tôi sử dụng có sức dự đoán rất mạnh về những gì xảy ra ở người. Khi nhóm điều trị bằng liều hóa trị thấp, các khối u vẫn tiếp tục phát triển. Tuy nhiên, khi kết hợp hóa trị với ứng viên TPR (thuốc điều chỉnh chromatin đang thử nghiệm), ức chế rõ rệt hơn nhiều và hiệu quả đã tăng gấp đôi”, GS Backman nói.

Chiến lược mới có thể giúp bác sĩ kê đơn liều hóa trị thấp hơn nhưng vẫn hiệu quả, giảm gánh nặng tác dụng phụ khắc nghiệt của hóa trị. Điều này sẽ cải thiện đáng kể sự thoải mái và trải nghiệm tổng thể của bệnh nhân trong quá trình điều trị ung thư.

Theo GS Backman, hóa trị có thể rất khó chịu đối với cơ thể. Do đó, không ít bệnh nhân đôi khi chọn không điều trị hóa trị, bởi họ không muốn chịu đựng để sống thêm vài tháng. Việc giảm bớt nỗi khổ này có thể thay đổi cách bệnh nhân cân nhắc điều trị.

Bằng cách can thiệp vào cấu hình chromatin, các nhà nghiên cứu không chỉ làm xáo trộn cách gen bật/tắt trong tế bào ung thư, mà còn tận dụng được thuốc đã lưu hành lâm sàng. Việc không phải phát triển hoàn toàn một loại thuốc mới mà nâng cao hiệu quả thuốc hiện có là một điểm đáng chú ý của chiến lược này.

Bằng chứng thực nghiệm cho thấy trong nuôi cấy tế bào, phương pháp điều chỉnh chromatin gần như loại bỏ tế bào ung thư mục tiêu. Trên mô hình chuột, phối hợp paclitaxel, celecoxib và ứng viên TPR làm giảm rõ rệt khả năng thích ứng của tế bào và tăng hiệu quả ức chế khối u, so với chỉ sử dụng paclitaxel.

Một lợi ích thực tiễn là giảm liều hóa trị trong điều trị lâm sàng, giữ hoặc nâng cao hiệu quả điều trị nhưng giảm tác dụng phụ, giúp bệnh nhân tuân thủ điều trị tốt hơn và cải thiện chất lượng cuộc sống – một mục tiêu quan trọng mà nhóm nghiên cứu hướng tới.

Các nhà nghiên cứu của Đại học Northwestern đã công bố chiến lược điều trị ung thư không tấn công trực tiếp vào khối u.

Hướng đi tương lai cho các bệnh khác

GS Backman cho biết, hiện ông chỉ tập trung vào ung thư, nhưng tin rằng điều chỉnh cấu hình chromatin có thể là chìa khóa để điều trị nhiều bệnh phức tạp khác, như bệnh tim, thoái hóa thần kinh và hơn thế nữa.

Mặc dù, hầu hết tế bào trong sinh vật đa bào chia sẻ cùng một bộ gen, nhưng tồn tại hàng trăm loại tế bào khác nhau như xương, thần kinh, da, mô tim, máu… Hiểu các quy tắc vật lý chi phối cách các tế bào khác nhau thể hiện chức năng từ cùng bộ gen là cực kỳ quan trọng; cấu trúc chromatin và “bộ nhớ phiên mã” cho phép tế bào “nhớ” chương trình biểu hiện gen để thực hiện chức năng riêng và hợp tác với các tế bào xung quanh.

Nhóm nghiên cứu nhấn mạnh rằng, điểm mấu chốt không chỉ nằm ở gen hay đột biến di truyền, mà còn ở cách sắp xếp và đóng gói thông tin di truyền trong nhân tế bào. Thay đổi cấu trúc chromatin gián đoạn bộ nhớ phiên mã của tế bào ung thư, tức khả năng ghi nhớ gen từng bật để sống sót và kích hoạt lại khi gặp điều trị, khiến tế bào khó thích nghi nhanh với thuốc hơn.

Phương pháp không đòi hỏi phát triển thuốc hoàn toàn mới mà có thể tận dụng các thuốc đã được cấp phép, phối hợp với tác nhân điều chỉnh chromatin để đạt hiệu quả cao hơn. Điều này có thể rút ngắn lộ trình từ nghiên cứu tiền lâm sàng sang thử nghiệm lâm sàng, nếu an toàn và hiệu quả được xác nhận.

Hàng trên là các tế bào ung thư chưa được điều trị và hàng dưới là các tế bào đã được điều trị bằng hóa trị. Cột bên trái là toàn bộ nhân tế bào, cột bên phải phóng to một phần nhân tế bào.

Như vậy, nhóm nghiên cứu Đại học Northwestern đã giới thiệu chiến lược điều trị mới, không nhắm trực tiếp tiêu diệt tế bào ung thư mà làm mất khả năng thích ứng của chúng bằng cách can thiệp vào cấu trúc chromatin. Trong nghiên cứu sơ bộ trên tế bào và mô hình chuột, phương pháp này tăng hiệu quả các thuốc hiện có, như paclitaxel, và có thể giảm nhu cầu dùng liều cao gây tác dụng phụ.

Các tác giả nhấn mạnh phương pháp này giảm nhu cầu dùng liều cao, giảm tác dụng phụ hóa trị, và có tiềm năng ứng dụng cho các bệnh phức tạp. Tuy nhiên, trước khi áp dụng rộng rãi, cần các thử nghiệm lâm sàng tiếp theo.

Trong các thí nghiệm, phương pháp điều trị ung thư mới đã làm tăng gấp đôi hiệu quả của hóa trị trên mô hình chuột ung thư buồng trứng, đồng thời gần như loại bỏ tế bào ung thư trong nuôi cấy. Kết quả nghiên cứu được công bố trên tạp chí khoa học đa ngành hàng đầu của Viện Hàn lâm Khoa học quốc gia Mỹ, Proceedings of the National Academy of Sciences.