Hiểu cơ chế hoạt động của 5 dòng thuốc COVID-19, từ góc nhìn thú vị của trò chơi Đế Chế

Nếu chống virus SARS-CoV-2 cũng giống như chơi một trận Đế Chế, đây là cách các nhà khoa học đang đối phó với nó.

Tại thời điểm này của đại dịch COVID-19, con người đã phát triển được gần 10 loại vắc-xin có tác dụng phòng bệnh. Nhưng cũng giống như virus cúm, chúng ta chưa có được bất kỳ loại thuốc đặc trị nào cho SARS-CoV-2.

” Mọi người đều hiểu không phải ai cũng có thể tiêm hoặc đáp ứng được với vắc-xin. Vắc-xin cũng có thể mất hiệu quả khi khả năng bảo vệ miễn dịch bị suy giảm, hoặc có sự xuất hiện của các biến thể virus mới. Vì vậy, việc tiếp tục phát triển thuốc kháng virus là một nhiệm vụ hết sức quan trọng “, Mark Denison, một nhà virus học tại Đại học Vanderbilt giải thích.

Vậy công việc phát triển thuốc điều trị COVID-19 đã được tiến hành đến đâu? Các nhà khoa học đã có những chiến lược nào để tiêu diệt virus SARS-CoV-2 khi chúng đã xuất hiện trong cơ thể bệnh nhân để giữ lại tính mạng cho họ?

Hãy cùng tìm hiểu điều đó trong bài viết dưới đây, dưới góc nhìn thú vị từ trò chơi Đế Chế:

1. Protein mini và CTC-445.2d: ” Vẩy E ” đừng cho virus lọt được vào tế bào

Chúng ta biết virus SARS-CoV-2 gây ra các triệu chứng ho, khó thở và suy hô hấp vì chúng có cách lọt được vào tế bào phổi của con người. Điều này cũng giống như một con ngựa dò hay một con chém muốn phá quấy nhà đối phương thì phải lọt được vào bên trong cơ sở làm ăn của địch thủ.

Vậy chiến thuật ở đây rất đơn giản: Hãy ” vẩy E ” và phòng vệ thật chặt cho tế bào phổi của bạn.

Để làm được điều đó, các nhà khoa học cần tìm hiểu quá trình xâm nhập của virus SARS-CoV-2, hóa ra nó cũng giống cơ chế chìa khóa và ổ khóa:

Trên các tế bào đường hô hấp của con người có những thụ thể được gọi là ACE2 đóng vai trò như ổ khóa. Virus SARS-CoV-2 đã phát triển các protein gai S giống như một chiếc chìa khóa cắm lọt vào ACE2 và mở ra cánh cửa cho virus xâm nhập.

Với mong muốn chặn được con đường lây nhiễm tế bào của SARS-CoV-2, David Baker, một nhà sinh vật học tại Đại học Washington đã thiết kế ra các protein mini có thể bọc lấy protein gai S của virus. Hãy tưởng tượng nó giống với một bã kẹo cao su. Bạn có thể dùng nó để bọc lấy chiếc chìa khóa của virus và sau đó, nó sẽ không thể cắm vừa vào ổ khóa trên tế bào của con người được nữa.

Các protein mini đã được chứng minh có khả năng ngăn không cho virus SARS-CoV-2 lây nhiễm vào tế bào người trong ống nghiệm. Baker cho biết chúng có tiềm năng trở thành một loại thuốc lý tưởng vì protein mini có tính chất ổn định cao hơn nhiều so với các phương pháp điều trị COVID-19 thông thường như sử dụng kháng thể vốn cần phải được bảo quản lạnh.

Với hướng đi tương tự, Neoleukin Therapeutics, một hãng dược phẩm Mỹ cũng đang tạo ra các protein mini có tên là CTC-445.2d. Các nhà nghiên cứu của Neoleukin Therapeutics mô tả đó sẽ là những mồi nhử protein gai S của virus SARS-CoV-2.

Nếu liên hệ sang trò chơi Đế chế, CTC-445.2d hoạt động giống hệt như động tác ” vẩy E “. Nó là các phân tử chặn đường thâm nhập của portein gai S. Một khi virus bị chặn bởi CTC-445.2d, nó sẽ không tấn công được vào bên trong tế bào vật chủ.

Càng có nhiều CTC-445.2d xung quanh tế bào, điều đó càng hiệu quả giống như bạn “vẩy E” càng nhiều càng chắc nhà. CTC-445.2d hiện đã được thử nghiệm trên chuột dưới dạng xịt mũi và cho kết quả rất hứa hẹn. Những con chuột dùng thuốc đã giảm nguy cơ mắc COVID-19 thể nặng và tăng tỷ lệ sống sau khi mắc bệnh.

2. PF-07304814, boceprevir và GC376: Chặn đứng ý định ” dâng L ” của virus

Sau khi virus SARS-CoV-2 xâm nhập được vào tế bào của bạn, điều tiếp theo nó làm sẽ là xây dựng một bộ máy sao chép. Một virus chỉ có thể gây thiệt hại nặng cho tế bào của bạn, nếu nó trở thành một đàn hàng chục ngàn virus. Và để làm vậy, nó cần tạo ra một bộ máy sao chép ngay trong tế bào vật chủ.

Trong Đế chế, hãy tưởng tượng bộ máy sao chép đó là một nhà L của địch thủ xuất hiện ngay trong khu vực làm ăn của bạn.

Để tạo ra được bộ máy sao chép, virus SARS-CoV-2 tiêm RNA của nó vào bên trong DNA của tế bào và chiếm quyền kiểm soát ribosome, bộ máy sản xuất protein cho tế bào. Ribosome sau đó sẽ chuyển sang sản xuất các chuỗi polyprotein cho virus, nhưng đây mới chỉ là các chuỗi protein dài giống như một bộ lego vừa được in ra từ nhà máy.

Nhiệm vụ của virus lúc này là phải đổ tung đống lego này ra nền nhà và tìm cách sắp xếp chúng lại thành các virus mới. Chúng sử dụng đến một enzyme được gọi là “main protease” để làm điều này. Main protease cắt các chuỗi polyprotein mà tế bào vật chủ tạo ra thành các thành phần tổng hợp RNA cho virus, các protein của chính virus để chúng có thể được lắp ghép lại.

Nắm được điểm yếu này, một nhóm các nhà nghiên cứu tại tập đoàn dược phẩm khổng lồ Pfizer đã sử dụng một hợp chất ký hiệu là PF-07304814 để chặn main protease NSP5 của virus SARS-CoV-2. Hợp chất này đã từng được phát triển từ thời kỳ đại dịch SARS năm 2003, nhưng năm đó, dịch bệnh đã nhanh chóng biến mất và nghiên cứu này bị dừng lại.

Thử nghiệm PF-07304814 trên chuột cho thấy nó có thể làm giảm đáng kể lượng virus SARS-CoV-2 sinh ra trong cơ thể chúng. Bởi vậy vào tháng 9 năm ngoái, Pfizer đã bắt đầu thử nghiệm lâm sàng loại thuốc này trên bệnh nhân COVID-19 qua đường tiêm tĩnh mạch.

Nhưng Annaliesa Anderson, người lãnh đạo chương trình nghiên cứu thuốc kháng virus của Pfizer, nói rằng việc tuyển dụng tình nguyện viên gặp rất nhiều khó khăn nên phải đến cuối năm 2021 khả năng thử nghiệm này mới cho kết quả.

Tại Trung Quốc, một nhóm nghiên cứu cũng đang sử dụng chiến lược tương tự, với hai loại thuốc có tên là boceprevir và GC376 nhắm đến việc làm chậm quá trình sao chép của virus SARS-CoV-2 trong cơ thể bệnh nhân.

Boceprevir là một loại thuốc trị viêm gan C, trong khi GC376 được thiết kế để nhắm mục tiêu vào một chủng virus corona lây nhiễm mèo. Thử nghiệm cho thấy những con chuột sau khi được tiêm GC376 có thể sống sót sau khi tiếp nhận một liều virus SARS-CoV-2 đủ để gây chết cho chúng.

Và vào tháng 8 năm 2020 trên tạp chí Science Translational Medicine, các nhà nghiên cứu Hoa Kỳ cũng đã mô tả một chất tương tự GC376 giúp tăng đáng kể tỷ lệ sống sót ở những con chuột bị nhiễm hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS) và cho thấy tác dụng kháng virus mạnh mẽ chống lại SARS-CoV-2 trong tế bào.

3. Remdesivir: Biến virus thành nhà ” phế “, không xin được quân

Bây giờ, giả sử như virus SARS-CoV-2 đã dâng được L bên trong nhà của bạn. Điều đó có nghĩa là enzyme protease của nó đã cắt được các chuỗi polyprotein do ribosome tạo ra. 15 miếng lego trong số đó sẽ kết hợp với nhau tạo thành phức hợp phiên mã sao chép (RTC). Đây chính là thứ mà chúng ta ước định là ” nhà L” cho phép sao chép RNA của SARS-CoV-2 để tạo ra virus mới.

Trung tâm của bộ máy sao chép virus là NSP9, một enzyme bám vào sợi RNA của virus và cả RNA polymerase phụ thuộc RNA (RdRp) để trực tiếp bắt tay vào nhiệm vụ sao chép RNA. Hoạt động của NSP9 và RdRp rất phức tạp, nhưng bạn hãy tưởng tượng cả bộ máy này chạy giống như một cỗ máy photocopy vậy.

Nếu bạn có thể phá hỏng chiếc máy photocopy này, bằng cách tấn công vào NSP9 hoặc RdRp thì ngay cả khi virus đã dâng L được trong tế bào của bạn, nó cũng không thể sao chép virus và xin được thêm quân. Virus sẽ trở thành một nhà ” phế “.

Để nhắm vào NSP9, một số nhà khoa học đã sử dụng hai hợp chất zotatifin và plitidepsin. Trong số đó, plitidepsin đã bước được vào giai đoạn thử nghiệm lâm sàng thứ hai, thực hiện bởi công ty dược phẩm Tây Ban Nha PharmaMar.

Nhưng RdRp vẫn là một mục tiêu phổ biến hơn, nơi có tới hàng chục loại thuốc đang muốn nhắm tới bao gồm cả remdesivir, favipiravir, triazavirin, ribavirin, galidesivir, molnupiravir và AT-527.

Chẳng hạn remdesivir thực hiện công việc của nó bằng cách giả mạo nucleotide adenosine (A) để gây nhiễu RdRp. Vì vậy, cứ mỗi lần tạo ra RNA của virus, thay vì đáng lẽ ra phải chèn kí tự A vào đó, RdRp lại chèn thuốc remdesivir vào và phá hủy cấu trúc của nó.

Ngoài remdesivir, một số các loại thuốc có thể giả mạo nucleotide có thể đánh lừa RdRp của virus bao gồm: Favipiravir và triazavirin, vốn là hai loại thuốc ban đầu được thiết kế để chống lại virus cúm. Ribavirin và AT-527 để điều trị viêm gan C. Còn Galidesivir, có thể ngăn chặn sự nhân lên của vi rút Ebola, Zika và sốt vàng.

Đặc biệt, các nhà nghiên cứu hiện tỏ ra rất lạc quan với molnupiravir, một chất giả mạo nucleoside khác có thể được dùng dưới dạng viên nén. Molnupiravir có thể giả mạo nucleoside cytidine (C), gây ra lỗi trong quá trình sao chép và tích tụ đột biến gây chết virus SARS-CoV-2.

Molnupiravir hiện đang tiến tới giai đoạn thử nghiệm lâm sàng 2/3 do Merck và Ridgeback Biotherapeutics điều hành. Vào tháng 3, các nhà khoa học đã báo cáo tại một cuộc họp rằng molnupiravir có thể làm giảm nồng độ virus trong cơ thể bệnh nhân COVID-19. Thuốc cũng tỏ ra dung nạp tốt và không gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng.

4. Thuốc nhắm mục tiêu RNA: ” Ốp ” hẳn vào nhà chính của virus

Nếu như tất cả các loại thuốc kể trên chỉ nhắm vào protein hoặc enzyme của virus SARS-CoV-2, một số các nhà khoa học tự hỏi tại sao không nhắm vào trung tâm điều khiển của chúng, bộ gen hay RNA của virus.

Điều này có thể được ví như việc đánh ” ốp ” hẳn vào cơ sở làm ăn chính của địch thủ trong game Đế chế. Khi RNA bị phá hủy, virus SARS-CoV-2 sẽ phải chịu thua.

Trên tạp chí Nature Biotechnology vào tháng 2, Emmeline Blanchard, một kỹ sư y sinh tại Viện Công nghệ Georgia và các đồng nghiệp đã báo cáo việc tìm ra Cas13a, một phân tử được bọc bằng polyme của một enzyme chỉnh sửa gen. Nó có thể tìm kiếm, săn lùng và cắt tan RNA của virus SARS-CoV-2.

Có thể nói Cas13a thực sự giống như những con ” chém tuyển “, khi nó có thể nhắm mục tiêu vào các vùng được bảo vệ cao nhất trong RNA virus, nơi mã hóa enzyme RdRp và protein nucleocapsid. Thử nghiệm trên chuột nhiễm SARS-CoV-2 cho thấy, khi nó được cho hít Cas13a điều chế dưới dạng hơi, triệu chứng COVID-19 của chuột đã giảm nhẹ đi.

Ngoài ra, vào tháng 9 năm 2020 trên tạp chí ACS Central Science, Matthew Disney, một nhà hóa học tại Viện Nghiên cứu Scripps và các đồng nghiệp cũng đã báo cáo rằng đã phát hiện ra một hợp chất có tên là C5. Nó cũng có khả năng nhắm mục tiêu và phá hủy một đoạn ngắn trên RNA của virus SARS-CoV-2.

5. Thuốc nhắm vào tế bào chủ: ” Bỏ nhà ăn hoang “, quản vàng trên bản đồ

Bây giờ, hãy tính đến trường hợp khi virus SARS-CoV-2 đã lọt được vào tế bào của bạn, dâng được L và xin ra được hẳn được một ” turn ” chém. Các nhà khoa học vẫn có thể áp dụng một chiến thuật trong Đế chế để chiến thắng chúng: Bỏ nhà đi ăn hoang.

VÌ SARS-COV-2 dựa vào các protein của tế bào chủ để sinh sản, việc phá vỡ các protein đó có thể là một con đường khác cho các phương pháp điều trị COVID-19. Chỉ có điều, đây là việc nhắm vào tế bào của chính bạn.

Một mặt, ưu điểm của nó là thuốc sẽ không bị virus kháng lại, vì mục tiêu không nhắm vào virus. Nhưng mặt khác, có thể bạn sẽ phải cắn răng hi sinh các protein trong tế bào của mình.

1910 Genetics, một công ty khởi nghiệp sinh học ở Massachusetts, Hoa Kỳ đã sử dụng một công cụ trí tuệ nhân tạo (AI) để sàng lọc qua hơn 14 tỷ hợp chất nhằm tìm ra được một loại thuốc nhắm vào protein TMPRSS2 và furin có mặt trong tế bào chủ.

Tháng trước, Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ thông báo họ đang triển khai thử nghiệm giai đoạn lâm sàng 2/3 đối với camostat mesilate, một chất ức chế TMPRSS2.

Và một ưu điểm của ăn hoang trong game Đế chế, đó là bạn có thể có cơ hội để kiểm soát tất cả các tài nguyên còn lại trên bản đồ. Trong quá trình nghiên cứu, các nhà khoa học phát hiện một protein có tên là dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) trong tế bào vật chủ có thể đóng vai trò như những ” bãi vàng ” cuối cùng trên bản đồ Đế chế.

Virus thường chiếm đoạn DHODH để có tài nguyên tổng hợp RNA và nhân lên mạnh mẽ, trong khi, nếu phong tỏa được DHODH, các nhà khoa học không chỉ chặn được virus phát triển mà nó còn là một con đường giúp kìm hãm bệnh ung thư.

DHODH trong tế bào vật chủ có thể đóng vai trò như những “bãi vàng” cuối cùng trên bản đồ Đế Chế.

Hai công ty công nghệ sinh học PTC Therapeutics và Immunic Therapeutics hiện đang thử nghiệm những loại thuốc chẹn DHODH. Trong thử nghiệm lâm sàng trên hàng trăm bệnh nhân, các loại thuốc này đã chứng minh được tính an toàn.

Một nghiên cứu vào tháng 8 năm ngoái của PTC Therapeutics cho thấy loại thuốc mà họ đang phát triển ký hiệu là PTC299, ban đầu được thiết kế như một loại thuốc uống để ngăn chặn sự tăng sinh tế bào trong bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính, nhưng cũng có khả năng ức chế mạnh sự nhân lên của virus SARS-CoV-2 trong tế bào.

Trong khi đó, Immunic Therapeutics cũng đạt được nhiều kết quả hứa hẹn trong các thử nghiệm trên người của IMU-838, một hợp chất uống được phát triển để điều trị các bệnh viêm nhiễm và tự miễn dịch. Tháng trước, công ty đã báo cáo kết quả sơ bộ cho thấy những bệnh nhân COVID-19 có triệu chứng nặng, phải nhập viện điều trị, sau khi sử dụng IMU-838 đã giảm được nguy cơ cần dùng máy thở.

Kết hợp nhuần nhuyễn các chiến thuật

Cuối cùng, việc chiến thắng COVID-19 cũng có thể giống như chiến thắng một trận game Đế chế. Các nhà khoa học không chắc một chiến thuật duy nhất có thể trở thành cú đấm hạ gục virus ngay lập tức.

” Chúng ta thực sự cần đến cả một kho vũ khí “, Lillian Chiang, Giám đốc điều hành của Evrys Bio, công ty đang nghiên cứu về thuốc kháng virus chống lại protein của tế bào chủ cho biết. Điều đó có nghĩa là tất cả các chiến thuật nên được sử dụng nhuần nhuyễn và kết hợp lại với nhau.

Francis Collins, giám đốc Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ (NIH) đồng ý rằng một hướng phát triển thuốc tiềm năng khác là hãy trộn và kết hợp nhiều loại thuốc lại khiến virus ” mất tay ” khi phải giải quyết nhiều vấn đề cùng một lúc.

Thế nhưng, nói tất nhiên vẫn dễ hơn làm. Michael Sofia, giám đốc khoa học của Arbutus Biopharma, một công ty chống virus của Canada, cho biết: ” Việc này sẽ mất thời gian. Và cả tiền bạc. Theo ước tính gần đây, để đưa một loại thuốc mới ra thị trường cần tiêu tốn từ 985 triệu đến 2,8 tỷ USD”.

Trước đại dịch COVID-19, việc phát triển thuốc kháng virus thường diễn ra rất chậm chạp và mất ít nhất một thập kỷ. Nhiều bước trong số đó như thử nghiệm trên động vật, tinh chỉnh phân tử để tránh tác dụng phụ và thử nghiệm lâm sàng trên người không thể bỏ qua.

Mặc dù vậy, khác với các đại dịch trước đây thường chấm dứt sớm khiến nhiều công ty phải bỏ dở công việc phát triển thuốc giữa chừng, COVID-19 có thể trở thành một dịch bệnh dai dẳng kéo dài giống như cúm.

Phát triển được một loại thuốc chống lại nó có thể giúp các công ty kiếm lại được lợi nhuận và bù cho chi phí đầu tư nghiên cứu. Một số công ty như Pfizer thậm chí còn nói rằng họ cam kết đi theo hướng phi lợi nhuận khi tiếp cận đại dịch COVID-19.

Bởi vậy, chúng ta hoàn toàn có niềm tin rằng sẽ có một loại thuốc kháng virus SARS-CoV-2 được ra đời. Ngay cả khi đại dịch có lắng xuống nhờ nỗ lực triển khai vắc-xin, loại thuốc này vẫn có thể giúp ích trong tương lai.

“Rồi chúng ta sẽ phải đối mặt với một loại virus corona khác” , Andrew Mesecar, một nhà sinh vật học cấu trúc từ Đại học Purdue cho biết. ” Và chúng ta không biết rằng nó sẽ trông như thế nào” . Nhưng các loại thuốc kháng virus SARS-CoV-2 lần này có thể sẽ hữu ích.